图1. 肝脏几乎参与了机体所有关键的生理过程

（https://fattyliver.ca/blog/f/what-does-the-liver-do）

虽然小鼠是最常用的实验动物，但其肝脏与人类在结构和功能上仍存在显著差异。

因此，构建一种“长着人类肝脏”的小鼠——即肝脏人源化小鼠模型，成为解决这些问题的重要手段。这类模型能够更真实地重现人类肝脏生理和病理过程，为新药开发和肝病机制研究打开了全新窗口。

为了在小鼠体内重建功能性的人源肝脏，科学家构建了多种肝脏人源化模型，这一技术也经历了从早期探索到日益完善的发展过程。最早的一代模型以uPA/SCID或uPA/RAG2^−/−为代表，通过在小鼠肝脏中过表达uPA基因，诱导严重的肝细胞损伤，为人肝细胞移植腾出“位置”。这些模型虽然可实现高比例人肝嵌合，但因出生率低、生存时间有限，实验难度较高。

随后出现的FRG小鼠（Fah^−/−/Rag2^−/−/Il2rg^−/−）显著提升了模型稳定性。Fah缺失引发的肝损伤可通过药物（NTBC）精确调控，免疫系统三缺陷也为人肝细胞扩增创造了理想环境。另一类如TK-NOG或cDNA-uPA/SCID模型则采用了药物或病毒载体诱导肝损伤的方式，使得人源化过程更加灵活高效。AFC8模型则是在小鼠肝细胞中表达一种融合蛋白（含caspase-8活性），可通过外源性小分子AP20187诱导二聚化，从而精确控制肝细胞凋亡（Luo Y, Lu H, Peng D, et al. Journal of cellular physiology, 2022.// Tateno C, Kojima Y. Laboratory Animal Research, 2020.// Washburn M L, Bility M T, Zhang L, et al. Gastroenterology, 2011.）。

表1，用于构建肝脏人源化的几种小鼠模型

然而，这些模型的共同特点是——仅具有人源肝脏，缺乏人源免疫系统。这使得它们在研究肝炎病毒感染、肝癌免疫逃逸或药物的免疫毒性等问题时仍有局限。例如，虽然可以看到HBV在“人肝鼠”中感染复制，但却无法模拟人类真实的免疫应答过程。

图2. 肝脏人源化小鼠（LHM, liver-humanized mice）构建示意图（Luo Y, Lu H, Peng D, et al. Journal of cellular physiology, 2022.）

为解决这一问题，近年来研究者开始推动“肝脏+免疫系统双人源化”小鼠模型的建立：先通过造血干细胞重建人免疫系统，再联合人源肝细胞移植，让一只小鼠同时拥有“人肝+人免疫系统”。这一创新不仅为病毒性肝炎、免疫相关肝病提供了更贴近临床的模型平台，也为肝癌免疫治疗等领域带来了新的研究工具。

肝脏&免疫系统双人源化小鼠模型是基于BRGSF进行构建的。BRGSF是一种高度免疫缺陷小鼠模型，主要特征为缺失成熟的鼠源T、B、NK淋巴细胞，髓系细胞发育严重受阻。将人脐带血分离的CD34⁺ 造血干细胞（HSC）移植至BRGSF小鼠体内，再经Flt3L刺激，这些HSC可分化发育为人源淋巴系和髓系细胞，以这种方式构建的免疫系统人源化小鼠模型被称为BRGSF-HIS（Human Immune System）。

图4. 在BRGSF小鼠上进行免疫系统人源化重建流程

在该BRGSF-HIS模型的基础上，我们进一步将鼠源肝脏细胞诱导凋亡以及人源肝脏细胞/组织定植重建，进而构建了一种全新升级的肝脏&免疫系统双人源化小鼠模型。

图5. 免疫系统&肝脏双人源化小鼠构建流程

相比传统只具有人源肝脏的模型，肝脏&免疫系统双人源化小鼠在功能还原度上实现了关键跃升。它不仅能够模拟人类肝细胞的代谢功能，还能重建较完整的人源免疫应答系统，让小鼠更接近“类人”状态。正因如此，这一模型为多个前沿研究领域打开了创新的大门：

作为下一代人源化模型的重要代表，双人源化正逐步成为病毒学、免疫学和肿瘤学等领域的关键研究利器。基锘威生物（genOway）期待与更多合作伙伴携手探索该模型在不同应用场景下的潜力，共同推动其在临床前研究中的价值最大化。

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参考资料：

https://fattyliver.ca/blog/f/what-does-the-liver-do

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issig K D, Wieland S F, Tran P, et al. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment[J]. The Journal of clinical investigation, 2010, 120(3): 924-930.

Chiang J Y L. Bile acid metabolism and signaling[J]. Comprehensive physiology, 2013, 3(3): 1191.

Luo Y, Lu H, Peng D, et al. Liver‐humanized mice: A translational strategy to study metabolic disorders[J]. Journal of cellular physiology, 2022, 237(1): 489-506.

Tateno C, Kojima Y. Characterization and applications of chimeric mice with humanized livers for preclinical drug development[J]. Laboratory Animal Research, 2020, 36(1): 2.

Washburn M L, Bility M T, Zhang L, et al. A humanized mouse model to study hepatitis C virus infection, immune response, and liver disease[J]. Gastroenterology, 2011, 140(4): 1334-1344.